Analyse von Entwicklungs-, Differenzierungs- und Krankheitsprozessen durch konditionale Mutagenese

Beendet im Juni 2002

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl biologisch wichtiger Gene aus den Genomen verschiedenster Organismen isoliert und charakterisiert worden. Eine der großen Herausforderungen der zukünftigen biologisch-medizinischen Forschung wird es sein, die Funktion und Regulation dieser Gene und ihrer Produkte in ihren komplexen Interaktionen, in der Zelle und im Gesamtorganismus besser zu verstehen und medizinische Anwendungen zu entwickeln.

Ein zentrales Problem ergibt sich aus dem hochkomplexen Differenzierungsprozeß. So können Gene im Verlaufe des Entwicklungsprozesses und in unterschiedlichen Zelltypen sehr verschiedene Funktionen ausüben. Bei Mutation eines Gens in der Keimbahn wird dieses in allen Körperzellen eines Lebewesens von Beginn an variiert, so daß weder ein differentielles Studium der Genfunktionen in Abhängigkeit von der Entwicklung noch eine gezielte Analyse der Funktion dieses Gens in einem definierten Zelltyp möglich ist. Ein zusätzliches Problem ergibt sich daraus, daß zahlreiche Gene für den Entwicklungsprozeß unerläßlich sind, so daß die Modifikation eines solchen Gens bereits zu einer Letalität in der Embryonalphase führen kann.

Einen neuen Zugang zu derartigen Fragestellungen eröffnet die Methode der konditionalen Mutagenese, mit deren Hilfe Gene und deren Regulation unter spezifischen Bedingungen in Zellen verändert werden können. Durch induzierbare Promotoren kann eine externe Aktivierung oder Inaktivierung von Genen erfolgen. Die Erforschung und Entwicklung solcher spezifischer konditionaler Systeme steht im Mittelpunkt des Schwerpunktes. Um den Dialog zwischen Arbeitsgruppen zu unterstützen, die sich entweder primär mit der Weiterentwicklung der Methodologie auseinandersetzen oder aber eher in Richtung biomedizinischer Anwendung ausgerichtet sind, fand im April 2002 ein von Professor Franz Hofmann und Dr. Robert Feil, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität München, organisiertes viertes Schwerpunkt-Symposion statt.

Ziele der Förderung

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl biologisch wichtiger Gene aus den Genomen verschiedenster Organismen isoliert und charakterisiert worden. Eine der großen Herausforderungen der zukünftigen biologisch-medizinischen Forschung wird es sein, die Funktion und Regulation dieser Gene und ihrer Produkte in ihren komplexen Interaktionen untereinander, in der Zelle und im Gesamtorganismus besser zu verstehen und medizinische Anwendungen zu entwickeln. Von besonderer Komplexität sind dabei die spezifische Differenzierung der Zellen und Organe, das An- und Abschalten der Gene bei diesem Entwicklungs- und Differenzierungsprozeß und die Auswirkungen von vererbten und erworbenen Genveränderungen.

Einen neuen Zugang zur Bearbeitung derartiger Fragestellungen eröffnet die Methode der konditionalen Mutagenese, mit deren Hilfe Gene und ihre Regulation unter spezifischen Bedingungen in Zellen verändert werden können. Durch induzierbare Promotoren kann eine externe Aktivierung und Inaktivierung von Genen erfolgen. Die Erforschung und Entwicklung solcher spezifischer konditionaler Systeme steht im Mittelpunkt des Schwerpunktes.

Thematischer Rahmen

Gefördert werden innovative Vorhaben, die die Entwicklung und Erprobung neuer methodischer Ansätze zum Ziel haben. Gedacht ist dabei insbesondere an folgende Themenbereiche:

Verfahren zur Verbesserung der Effizienz von "gene targeting", einschließlich Untersuchungen zum Mechanismus der homologen Rekombination, soweit sie diese Zielsetzung haben. In Frage kommt auch eine konditionale Veränderung ohne "gene targeting" z.B. durch retrovirale Induktion von Konditionalität.

Entwicklung und Verbesserung von Genschaltern, die Stadien- oder Zelltyp-spezifische und/oder induzierbare Genexpression in vivo ermöglichen. Dabei ist auch an Systeme lokaler Induktion zu denken.

Konstruktion transgener Rattenstämme, die sequenz-spezifische Rekombinasen (etwa Cre oder Flp) unter der Kontrolle von solchen Genschaltern ausprägen.

Projekte, die sich unter Anwendung der oben genannten Methoden auf die funktionelle Analyse entwicklungsbiologischer Vorgänge oder auf Differenzierungsprozesse konzentrieren bzw. sich mit der Untersuchung von Krankheitsprozessen beschäftigen, können nur unter folgenden, alternativen Voraussetzungen gefördert werden: 

Das Vorhaben bezieht neue methodische Entwicklungen der konditionalen Mutagenese mit ein, deren Einsatz zur Bearbeitung der anwendungsorientierten Fragestellung unbedingt erforderlich ist.

Unter Einsatz bereits bekannter Methoden soll eine Fragestellung bearbeitet werden, für die der Einsatz der konditionalen Mutagenese unerlässlich ist und die sich durch höchste wissenschaftliche Originalität auszeichnet.

Nicht gefördert werden Projekte, die die Etablierung konditionaler Tiermodelle unter Einsatz bereits bekannter Methoden zum Ziel haben oder die sich auf die phänotypische Analyse bestehender konditionaler Tierstämme beschränken. 

Fördermöglichkeiten 

In diesem Schwerpunkt können gefördert werden:

- Forschungsprojekte

- durch Vergabe von Personal- und Sachmitteln einschließlich Reisekostenzuschüsse an wissenschaftliche Einrichtungen. Die Förderung von Forschungsprojekten kann für eine mehrjährige Laufzeit, höchstens für fünf Jahre, beantragt werden.

- Symposien, Sommerschulen

- und ähnliche Veranstaltungen über ein abgegrenztes Thema durch Vergabe von Zuschüssen zu Reise- und Aufenthaltskosten an die durchführende wissenschaftliche Einrichtung. In der Regel gelten die Modalitäten des Schwerpunktes "Symposien und Sommerschulen". 

Antragstellung 

Anträge können jederzeit schriftlich an die Geschäftsstelle der VolkswagenStiftung gerichtet werden. Der nächste Stichtag für Antragstellung ist der 30. Juni 2002. Die Anträge sollen so abgefaßt sein, dass sie sowohl der Stiftung als auch den von ihr zu Rate gezogenen Fachgutachtern ein verständliches, für die Prüfung ausreichendes Bild des geplanten Vorhabens vermitteln. Weiterführende fachliche Ausführungen können dem Antrag auch als Anlage beigegeben werden.

Anträge aus dem Ausland sind deutschen Anträgen prinzipiell gleichgestellt, jedoch erwartet die Stiftung eine spezielle Kooperation mit deutschen Wissenschaftlern oder Instituten; deren Notwendigkeit ist aus der spezifischen Situation des Vorhabens heraus zu belegen.

Alle Anträge sind grundsätzlich in englischer Sprache abzufassen und sollten nicht mehr als 15 Seiten umfassen. Die Unterlagen werden in zweifacher Ausfertigung benötigt; die verwendete Schriftgröße sollte 11 pt nicht unterschreiten; der Zeilenabstand sollte mindestens 1,5 Zeilen betragen.

Ein Antrag sollte wie folgt gegliedert sein:

Zusammenfassung

in deutscher und englischer Sprache (maximal ½ Seite), die im Bewilligungsfall auf der Homepage der Stiftung im Internet über das Vorhaben informiert.

Stand der Forschung

Eigene Vorarbeiten

Darstellung des Vorhabens (Zielsetzung, Durchführung, Methoden, Arbeits- und Zeitplan)

Die vorgesehenen Methoden müssen detailliert beschrieben werden, wobei gegebenenfalls auch auf alternative Vorgehensweisen eingegangen werden sollte. Auf die bisherige methodische Erfahrung der Antragsteller mit molekularbiologischem Arbeiten ist gesondert einzugehen. Die geplante Aufgabenverteilung zwischen den am Projekt beteiligten Wissenschaftlern sollte ebenfalls erläutert werden.

Bedeutung des Vorhabens für die Zielsetzung des Schwerpunktes

Bedeutung der zu erwartenden Ergebnisse für den gegenwärtigen Forschungsstand

Andere Förderungen

Von anderer Seite geförderte Projekte sind mit Titel, Laufzeit, Umfang der Förderung und Förderinstitution anzugeben. Bei thematisch verwandten Projekten ist eine inhaltliche Abgrenzung zum beantragten Projekt vorzunehmen. Ebenfalls erforderlich sind Angaben, ob der gleiche oder ein thematisch verwandter Antrag bei anderen Förderinstitutionen vorgelegt wurde oder vorgelegt werden soll.

Nach Arbeitsgruppen aufgeteilter, gegliederter Kostenplan (siehe unten)

Bezeichnung des vorgesehenen Bewilligungsempfängers

Bei Kooperationen von Arbeitsgruppen an verschiedenen Institutionen geht die Stiftung von einer getrennten Mittelverwaltung, d.h. mehreren Bewilligungsempfängern aus.

Originalunterschrift aller Antragsteller

Anlagen:

- Wissenschaftliche Werdegänge und Publikationsverzeichnisse der letzten fünf Jahre aller Antragsteller. Bei Beantragung einer Postdoktoranden Stelle sollten diese Angaben ebenfalls hilfreich, sofern der potentielle Stelleninhaber/die Stelleninhaberin bereits bekannt ist.

- Kopien der Tierversuchsgenehmigungen

- Firmenangebote für Geräte mit einem Anschaffungswert über 7.500 Euro.

Der Kostenplan ist nach folgenden Positionen zu gliedern:

- Personalmittel

- wissenschaftliches Personal 

- sonstiges Personal 

- laufende Sachmittel

- Reisekosten

- sonstige laufende Sachkosten (z.B. Verbrauchsmaterial)

- einmalige Sachmittel

- Geräte

- sonstige einmalige Beschaffungen (z.B. Literatur).

In jedem Fall sind die einzelnen Positionen - auch im Verhältnis zur vorhandenen Ausstattung - zu begründen. Beim Personal ist nicht nur die Einstufung der beantragten Stellen, sondern auch der tatsächlich erforderliche Betrag (einschließlich Nebenkosten) auf der Grundlage der geltenden Tarifverträge anzugeben (also keine Vorwegnahme künftiger Tariferhöhungen). Bei Geräten mit einem Anschaffungswert über 125.000 Euro sind zunächst die Möglichkeiten des Hochschulbauförderungsgesetzes zu prüfen; das Ergebnis ist im Antrag mitzuteilen.

Weitere Angaben

Die der Stiftung mögliche Förderdauer beträgt für ein und dasselbe Vorhaben längstens fünf Jahre. In der Regel werden Bewilligungen zunächst für einen Zeitraum von bis zu drei Jahren ausgesprochen. Eine Verlängerung des Vorhabens ist nach erneuter Antragstellung und fachlicher Prüfung auch der bis dahin erzielten Arbeitsergebnisse möglich.

Die Stiftung kann Fördermittel nur an wissenschaftliche Einrichtungen vergeben. Bei Antragstellern außerhalb des unmittelbaren Hochschulbereichs und der allgemein bekannten außeruniversitären Forschungsinstitutionen sind auch Angaben notwendig zu Rechtsform, Satzung, Besetzung der Organe und Gremien, Gemeinnützigkeit, Etatgestaltung und Haushaltsprüfung der zu fördernden Einrichtung. Nicht institutionalisierte Projektgruppen werden um detaillierte Informationen zur rechtlichen und organisatorischen Zuordnung gebeten. Soweit ein Tätigkeitsbericht der antragstellenden Einrichtung vorliegt, wird um Übersendung gebeten.